Auf Anregung des Berliner Kirchenhistorikers Nikolaus Müller wurde 1903 an der Stelle des Geburtshauses von Philipp Melanchthon (1497-1560) am Brettener Marktplatz eine Gedenkstätte für den Reformator und Universalgelehrten errichtet. Das Melanchthonhaus präsentiert sich somit in der Spannung zweier historischer Epochen: der seiner Gründung in der ausgehenden wilhelminischen Ära mit der dominierenden neogotischen Architektur und ihrem damit verbundenen Verständnis für die Reformation sowie der Kultur der frühen Neuzeit, die sich aus der umfangreichen Sammlung von Grafiken wie der wissenschaftlichen Spezialbibliothek ergibt.
Den Besucher erwartet in den historisch erhaltenen Räumen nach einer umfassenden Neugestaltung des Museums zum 100-jährigen Bestehen 2003 Informationen zur Person und dem Wirken Melanchthons, zu seiner Bedeutung als Ökumeniker, als Humanist und Europäer. Das Melanchthonhaus ist zudem eine internationale Forschungseinrichtung.